隨著人們年齡的增長(zhǎng)，動(dòng)脈硬化、心肌纖維化、心力衰竭等相關(guān)疾病往往“組團(tuán)”來(lái)襲，危害心血管健康。近期，中國(guó)工程院院士、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教授楊寶峰及其團(tuán)隊(duì)連續(xù)在國(guó)際心血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域期刊《歐洲心臟雜志》上發(fā)表一系列研究成果，這些研究從RNA表觀遺傳調(diào)控和RNA剪接兩大前沿微觀領(lǐng)域入手，深刻揭示了血管衰老與心臟纖維化的復(fù)雜機(jī)制，為疑難心血管疾病的治療奠定了理論基礎(chǔ)。

　　鎖定血管衰老關(guān)鍵分子

　　在這些研究中，楊寶峰團(tuán)隊(duì)將目標(biāo)鎖定在關(guān)鍵RNA調(diào)控分子METTL14上。研究團(tuán)隊(duì)借助腺相關(guān)病毒（AAV）載體技術(shù)和最新基因敲除技術(shù)，特異性降低了老年小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞中METTL14的表達(dá)后，觀察到小鼠的血管功能顯著改善，血管彈性得以恢復(fù)，顯現(xiàn)出抗衰老效應(yīng)。通過(guò)進(jìn)一步研究，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在血管衰老過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞中METTL14的表達(dá)升高會(huì)使免疫識(shí)別受體TLR4 mRNA的特定位置被修飾，這一修飾可引發(fā)持續(xù)的慢性低度炎癥反應(yīng)。這種炎癥狀態(tài)最終加快了血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老進(jìn)程，造成血管硬化和舒張功能異常。

　　該發(fā)現(xiàn)不僅揭示了RNA表觀調(diào)控在血管衰老中的關(guān)鍵機(jī)制，更為未來(lái)開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)靶向通路，對(duì)抗血管衰老提供了新思路。

　　找到抗心肌纖維化新靶點(diǎn)

　　許多心臟疾病的不斷惡化最終會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化，其本質(zhì)是心臟中富有彈性的心肌細(xì)胞逐漸被大量僵硬的纖維組織替代，致使心臟變“硬”，泵血能力下降，最終可能誘發(fā)心力衰竭。

　　在楊寶峰指導(dǎo)下，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教授梁海海帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)鎖定了名為RBMS1的RNA結(jié)合蛋白。這類蛋白常被視為“分子剪刀”，可通過(guò)不同方式“裁剪”基因的RNA產(chǎn)物，生成功能各異的蛋白質(zhì)變體，精細(xì)調(diào)控細(xì)胞的生理活動(dòng)。

　　研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭的患者及小鼠的心臟中，RBMS1含量明顯增多。通過(guò)藥物抑制或基因敲除降低RBMS1含量，可有效減緩心力衰竭的進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)RBMS1會(huì)干擾LMO7基因的正常工作，引發(fā)心臟中該基因的突變。這種突變會(huì)過(guò)度激活一種促纖維化核心因子TGFβ1的表達(dá)，促使心臟組織變“硬”，最終導(dǎo)致心力衰竭。

　　此外，在擴(kuò)張型心肌病患者的心臟組織中同樣觀察到了這一規(guī)律。

　　因此，靶向抑制“分子剪刀”RBMS1的活性，或精準(zhǔn)阻斷LMO7基因突變，有望成為攔截心肌纖維化進(jìn)程的全新突破口。專家評(píng)價(jià)指出，此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅為深入理解心臟纖維化的核心機(jī)制拓展了新視角，更為全球數(shù)百萬(wàn)心力衰竭患者對(duì)抗心肌纖維化、改善心臟功能帶來(lái)了新希望。

　　下一步，研究團(tuán)隊(duì)還將進(jìn)一步聚焦RNA調(diào)控機(jī)制的靶向干預(yù)，致力于開(kāi)發(fā)三位一體的抗纖維化、抗血管衰老新策略，為應(yīng)對(duì)人口老齡化挑戰(zhàn)、提升國(guó)民健康水平貢獻(xiàn)更多智慧和科技力量。